Dr. Neo heeft na al z'n nederlagen een ultiem duivels plan klaar om zich uiteindelijk wraak te kunnen nemen op Crash. Door beroep te doen op de kracht van de 4 elementen heeft Neo een genetische gemodificeerde super-Bandicoot gecreëerd om onze held te verslaan.

Door meer dan 30 indrukwekkende niveaus, gaande van de Afrikaanse jungle over een Japans dorp naar een vulkanisch eiland, moet je Crash en zijn zus Coco helpen om de magische kristallen terug te vinden die een eind kunnen maken aan Dr. Neo's duivelse plan.